连接组学揭示了单相抑郁症中大脑活动的改变

连接组学揭示了单相抑郁症中大脑活动的改变。单向抑郁症是与个人性格类型有关的一种精神疾病。传统的元分析无法精确定位该疾病的特定脑区。使用激活概率估计法( Activation Likelihood Estimation，ALE )发现该疾病与一个分布式的大脑网络有关，而不是与单个解剖结构有关。这个网络再现了有临床意义的抑郁神经回路模型，并且通过经颅磁刺激的治疗效果得到验证。本研究强调了在研究精神疾病时考虑分布式大脑网络的重要性，为支持抑郁症与神经环路水平功能障碍有关的观点提供了新的证据。本文发表在Nature mental health杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

温故而知新，建议结合以下脑网络相关解读阅读（直接点击，即可浏览，加微信siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）：

上海：

第三十六届磁共振脑网络数据处理班（上海，4.3-8）

第七届扩散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）

第八十一届磁共振脑影像基础班（上海，5.6-11）

第二十八届脑影像机器学习班（上海，5.14-19）

第二十五届磁共振脑影像结构班（上海，5.23-28）

重庆：
第三十一届扩散成像数据处理班(重庆，4.7-12）
第七十九届磁共振脑影像基础班(重庆，4.14-19）
第九届影像组学班（重庆，5.20-25）

南京：
第二十六届磁共振脑影像结构班（南京，4.10-15）
第十二届脑网络数据处理提高班（南京，4.22-27）

第三十二届扩散成像数据处理班(南京，5.9-14）
第八十二届磁共振脑影像基础班(南京，5.20-25）
第三十八届磁共振脑网络数据处理班（南京，6.7-12）

北京：

第二十四届磁共振脑影像结构班（北京，4.3-8）

第八十届磁共振脑影像基础班（北京，4.19-24）

第二十七届脑影像机器学习班（北京，5.5-10）

第十三届任务态功能磁共振数据处理班(北京，5.24-29）

第十届影像组学班(北京，6.11-16）

数据处理业务介绍：

介绍：注：单向抑郁症：单向抑郁症的出现和患者个人性格类型有关系，在同等条件之下，性格软弱，过度善良，多愁善感等患上单向抑郁症的几率会更加高。所以当这部分的人群在面对生活中的不良人际关系，家庭矛盾，躯体疾病的时候很容易就会导致单向抑郁症的出现。双向抑郁症：双向抑郁症一般和躁狂症并存，在发病期间会表现出抑郁症和躁狂症症状交错出现的症状，并且交替速度十分快，被称之为快速循环。 20余年来，对单相抑郁症中基于任务的异常脑活动的神经影像学实验未能将该疾病精确定位到某个或某些脑区。在此，我们利用来自57项研究的数据，通过99个单独的神经成像任务实验，研究了在单相抑郁中测试情绪或认知加工(n = 1 058)得出的坐标是否可以描述一个功能失调的脑网络，而不是孤立的神经解剖节点。我们进一步通过计算26名曾接受经颅磁刺激治疗单相抑郁症的个体的最佳基于网络的个性化目标来评估临床相关性。尽管坐标在神经解剖学上是异构的，但它们定位在高度鲁棒的分布式脑网络中。重要的是，这些网络再现了有临床意义的、独立衍生的抑郁神经环路模型，并通过空间相关性(P < 0.00002)进行量化。经颅磁刺激的治疗效果取决于该神经环路靶向(P = 0.018)的效果。这些发现表明，以往结论看起来不一致的抑郁症的神经影像学发现可以定位到高度稳健且具有临床意义的分布式脑网络。

单向抑郁症抑郁(Unipolar depression，UD)是世界范围内最常见的精神疾病之一，但人们目前对其仍不是很了解。数十年的研究关注抑郁症中介导情绪和认知障碍的神经基础，但研究结果差异很大。更为重要的是，总结这些发现的工作都无法可靠地定位到一组一致的解剖区域，从而产生不一致或无效的发现。特别值得注意的是，最近一项来自57项研究和99个单独的神经成像实验的1000多名患者的元分析数据表明，这些研究之间缺乏一致性，并强调了和以前的元分析缺乏一致性。

这些先前研究结果之间的异质性已被强调为神经影像学领域"可重复危机"的一个例子，并进一步促进了人们对神经影像学发现的神经生物学、临床和转化价值的关注，共同促进推动了"元研究"的新领域。鉴于解决一困境的重要性，大量的工作致力于确定造成这种缺乏可重复性的因素，如样本量、取样效应(没有相似的患者组)、实验灵活性(没有相似的任务或学习)和分析灵活性(没有相似的分析流程)。这类问题在UD等精神疾病的情况下可能会使研究间的异质性增强，这往往与个体差异有关。

使用激活概率估计法( Activation Likelihood Estimation，ALE )（简而言之，就是在估计在某一任务状态下，脑子内各个脑区共激活的概率估计）等方法的传统meta分析为识别行为损害的局部神经解剖学相关因素提供了强有力的手段。其隐含的假设是，一个疾病可能被归因为为一个或一组主要的神经解剖的异常，并限定于不同的大脑空间位置。然而，越来越显而易见的是，神经相关疾病并不是孤立地发生作用，而是通过分布式的功能和结构脑神经回路相互连接。相应地，精神疾病症状的定位，包括在抑郁症的背景下，越来越多地从主要关注单个脑区转移到关注分布式脑网络。这个基于网络的框架得到了一些验证的支持。最值得注意的是，位于同一脑网络中不同位置的病灶可以引起类似的症状，包括严重抑郁症。因此，这些病灶的连通性可以用来描述一个共同的脑网络，该网络与症状表达有关。相反，使用治疗性深度脑刺激(DBS)或经颅磁刺激技术(TMS)成功调整这种疾病相关的脑神经回路，由此可以缓解症状。

目前的元分析范式旨在通过多个独立的研究来识别与异常相关一致的皮层位点。然而，异常可能更广泛地分布在脑网络而非局灶性位点，从而激发了基于网络的元分析方法(图1a)。因此，基于神经环路的方法假设这些位点应该发生在相同的分布式脑网络中。因此，在这样的神经环路中，坐标的空间分散是可以预期的，并且很可能会在不同的研究中被放大。此外因为不同的研究设计和任务设计，也会导致研究结果的异质性。其他的差异可能来源于样本量较小、患者个体差异、分析的灵活性、血流动力学信号的噪音和间接性以及研究操作的差异。

在这一方法学框架下，我们验证了以往关于UD中情绪和认知加工异常的神经影像学研究中似乎不可重现的结论，可以从网络的角度进行统一，并描述出稳健的症状特异性功能失调脑网络。关键的是，由这些坐标衍生的网络再现了独立衍生和有临床意义的抑郁症大脑神经环路。最后，我们在接受TMS治疗的抑郁症患者的独立群体中研究了这些神经环路的临床有效性。更具体地说，通过使用最先进的个性化方法，我们为每个个体设计了特定神经环路的最佳TMS目标，并证明了在接近其最佳目标的情况下偶然刺激的个体具有显著更好的治疗结果。这些发现提供了单独的证据，表明抑郁症及其解决与这些大脑神经回路密切相关。因此，我们首次表明，从连接组学的角度可以解释20年来在严重抑郁症中的神经解剖学高度异质性的发现，并且它们定位到高度鲁棒和有临床意义的分布式脑网络。这些发现为抑郁症的表达和改善与神经环路水平功能障碍有关的观点提供了新的证据。

方法

坐标数据

我们使用了最近的ALE元分析的数据，该数据的研究体现出UD中基于任务的神经成像数据是不一致的。Meta分析中的每项研究均由监督数据收集地点的机构研究伦理委员会批准。该数据集包括57项研究，共99个个体神经成像实验，共1058名参与者。其中，34个研究测试了认知加工，65个研究测试了情绪加工。每个纳入的实验统计对比一个成人( > 18岁) UD组和一个健康个体对照组之间的神经激活。因此，根据本研究基于的元分析，当从事需要情绪或认知加工的任务时，大脑功能异常(即功能障碍)被定义为低激活或高激活。数据在蒙特利尔神经研究所空间进行处理。利用统计参数制图软件提供的tal2mni函数将Talairach坐标转换到MNI空间。根据FSL MNI 152 2 mm脑模板，位于灰质以外的任何坐标，包括以x = 0为中心的中线坐标，由于潜在的部分容积效应而被排除。

规范的人类连接组数据及预处理

对100名参加HCP的健康成年人的静息态功能MRI图像进行分析。人口学特征：女性52人，男性48人，年龄(均数±标准差)：29 ± 4，种族分别为："美洲印第安人/阿拉斯加原住民" (n = 1)，"亚裔/夏威夷原住民/其他太平洋岛民" (n = 5)，"黑人或非裔美国人" ( n = 15)，"不止一个" (n = 3)，"未知" (n = 3)，"白人" (n = 73)；其中，10个个体被标记为"西班牙裔/拉美裔"。在特定的Siemens Skyra 3T扫描仪中按照以下参数进行数据采集：梯度回波平面成像序列，720 ms重复时间，33.1 ms回波时间，52度翻转角，208 × 180 mm视场，104 × 90矩阵，2.0 mm层厚，72层，2.0 mm各向同性体素，8个多频带因子和0.58 ms回波间隔。在本研究中，我们分析了扫描第一天连续采集的前两次fMRI数据。两次数据采集过程均包括14 min 33 s的(包括右向左、左向右的阶段,各1 200卷)，睁眼状态下放松注视暗背景(并呈现在一个黑暗的房间里)上的明亮目标物体。把这两个每天14 min 33s的运行产生29分钟的数据和每个扫描2400个数据点拼接起来。为了最小化时间不连续性，在拼接之前从每个时间序列中去除均值。两个不同的相位编码数据(右向左,左向右)的拼接保证了相位编码在梯度方向上的任何潜在的(但可能微不足道)效应被相反的相位编码抵消。值得注意的是，除(右向左,左向右)采集方向外，各次扫描参数完全相同，均在第55天进行。数据拼接提高了静息态FC测量的可重复性，因为这些测量的重测信度随着数据和扫描次数的增加而增加。

HCP根据HCP功能预处理流程对采集的图像进行预处理，包括：(1)空间和梯度失真校正，(2)头部运动校正，(3)强度归一化，(4)回波平面成像帧的单样条重采样到2mm各向同性MNI空间，(5) HCP的FIX + ICA流程用于去除时间伪影。

除HCP最小预处理外，采用带通时间滤波( BPTF ; 0.01 ~ 0.1 Hz)。对最小平滑数据再进行分析，以减少空间信息的丢失和灰白质边界的虚假偏移。

连通性和脑网络的计算

计算全脑FC的每个坐标，如图1b所示。球形“种子”(4 mm半径)以每个指定坐标为中心。然后通过将该球体的平均时间序列与包含灰质模板(FSL MNI 152 2 mm脑模板)的每个体素的时间序列相关联来计算全脑FC图。对给定条件下所有坐标的FC图进行体素求和，并除以组成坐标的总数，生成细分的FC图。对100个个体重复该过程，得到的FC图取平均值，为每个条件生成单一的标准FC图。由于意在代表一个规范性的图谱，根据上面报告的HCP人口统计学，性别、年龄或种族的潜在影响没有被考虑。

接下来，对每个条件(例如"情绪障碍")的平均FC图进行统计检验(图1c)。除了FC图是由随机生成的(而不是真实的)坐标导出外，这个过程模仿了上面的描述。来自HCP的100个个体的相同样本都计算其FC图。对于给定的条件，在观测(真实)和随机生成(空) FC图中，贡献坐标( n个坐标)的数量也相同。每个条件重复1000次，生成1000组平均的FC图，每个FC图来自n个坐标。我们使用这种经验零分布来检验观测坐标被约束到特定功能网络的备择假设。为此，从观察到的FC图中减去1000个空样本的均值，并除以1，000个空样本的标准差，计算z-score图。这是为每个灰质体素和条件独立进行的，为每个条件产生一个z-score图。这些z - score的细分脑网络图被称为脑图。更简单地说，这些脑图代表了UD中与特定任务域(情绪或认知)相关的功能失调脑区的连通性，每个体素值对应于偏离偶然(由零分布定义)的程度。

大脑图谱之间的关系

为了更好地理解捕获情绪和认知加工异常的网络，我们使用相同的方法生成了仅来自组成子任务(例如,积极情感和消极情感)的脑图，并与UD中异常低或过度活动的部位有关。对于情绪方面，这些任务是指测试(1)积极情绪(例如, fMRI对观看或加工"快乐"或积极情绪刺激的反应)，(2)负面情绪(例如,观看或加工"悲伤"或负面情绪刺激的fMRI反应)，( 3 )不明确的情绪(也就是说,当没有明确指定为积极或消极情感时)。积极情感、消极情感和不明确情感的命名来源于原始的Meta分析。在每个类别中存在UD >健康对照和健康对照> UD的对比。对于认知领域，"子任务"源于(1)任务>控制，(2)任务>基线，(3)任务难度。我们预期，由于低坐标数量的FC图和统计检验可能不会产生可靠和稳健的结果。因此，将每个条件下20个坐标作为可靠地进行该分析的最小数据点数。认知方面的后两个任务类别不符合这一最低标准，即：(1)认知任务，其中坐标来自任务>基线的比较：HC > UD n = 4，UD > HC n = 26，因此被排除为匹配条件；(2)考察"任务难度"的认知任务：n = 3 (注意这个类别是基于"组差异" ,没有指定HC与UD的对比)。然后，我们使用斯皮尔曼相关性计算这些网络之间的空间相关性。

计算每个双边脑图×脑图相关性的统计显著性，以α值0.001，即Bonferroni校正多重比较(组成10 × 10邻接矩阵的上三角的45个比较与情绪和认知功能障碍网络和8个子网络)，得到校正alpha值为0.001 / 45 = 0.00002。统计显著性的检验也采用了一种改进的方法，我们首先生成一个R值的零分布，以反映感兴趣的脑图谱实现给定空间相关性的概率。从一个观察到的脑图(BM1)开始，生成1000个零条件脑图(BM1-Null-1∶1 000)，每个脑图来自相同数量的坐标，但使用随机生成的而不是观察到的坐标。接下来，计算这些空脑图(BM1-Null-1∶1 000)和BM2之间的空间相关性，生成1000个空间相关系数的分布。BM1和BM2之间空间相关性的P值被估计为这1000个相关系数超过或等于BM1和BM2之间观测到的相关性的比例。alpha取值为0.001。该过程为每个脑图生成唯一的时间相关值的零分布，导致P值的非对称矩阵，而两个脑图之间的空间相关性保持不变。因此，alpha值为Bonferroni校正后的(0.001 / 90 = 0.00001 ; 90个比较产生于一个10 × 10的邻接矩阵10的邻接矩阵)。

结果的一致性以及与以往UD的网络模型的比较：

我们还研究了这里所刻画的任何抑郁神经回路与以往的抑郁网络模型之间的关系。脑图谱之间的空间相似性采用斯皮尔曼相关性计算。计算了代表异常情绪和认知回路的脑图与以下脑图之间的空间相关性：

(1)与抑郁症TMS治疗结果密切相关的SGC全脑FC图；

(2)代表导致先前健康个体抑郁的病灶的FC的抑郁回路图；

(3)最近描述的联合抑郁回路，包括导致抑郁的病灶部位的FC以及用于治疗抑郁症的TMS皮质和DBS皮质下靶点的FC和疗效。改善抑郁的TMS位点被理解为与改善抑郁的DBS位点或与降低抑郁风险相关的病变位点负相关。在此基础上，将病灶源性和会聚性抑郁神经环路分别倒置(map乘以- 1)进行空间相关性评估。该方法与相关研究中的做法一致。

这些神经环路之间的空间相关性和产生的P值计算如下。弱连接对神经环路贡献的确定性较低，可能代表噪声。因此，在以绝对z值3 (|z| > 3)为阈值的全脑图上进行相关性分析。z-score低于该阈值的体素不作为数据点纳入相关性。由于在z = 3处的阈值为每个脑图提供了略有不同的体素数，因此在每个脑图中保留了最重要的体素(绝对z值)的相同体素数(2473)，对应于大约1.5 %的体素。为保证相关性不受跨阈值脑图相交体素个数的影响，构建了非对称的网络间相关矩阵。这涉及到仅对的第一个脑图进行阈值化处理，而对第二个脑图进行无阈值化处理。这个过程是最优的，因为它确保了来自第一个脑图的所有阈值体素在第二个脑图中可用于相关性计算，而不是仅仅部分重叠，这将引入可用于评估相关性的数据的变化。该过程在相关矩阵中的每一行脑图中重复，给定行中的脑图总是阈值化的，而列中的脑图是无阈值化的。为了进行比较，还使用非阈值脑图计算了相关性。

相关性的显著性首先根据P值为0.001进行检验。为了计算P值，我们使用上面描述的统计过程来计算先前导出的相关性偶然出现的概率。简而言之，在原假设下，一对脑图中的第一个脑图与先前计算的随机坐标中的1000个FC图相关，以生成1000个相关系数的分布。然后将观察到的相关系数与这个经验零分布进行比较，生成一个P值。考虑到这个统计过程生成了一个非对称的5 × 5邻接矩阵，alpha值为Bonferroni校正后的( 0.001 / 20 = 0.00005)。对于完整性，当仅将异常的情绪和认知图以绝对z - score≥3 (Bonferroni校正后的alpha值为0.001 / 10 = 0.0001 ,产生于5 × 5邻接矩阵的上三角)为阈值时，也计算了相关性。此外，我们使用一系列阈值进行补充分析，在进行相关和统计分析之前，保留每个图的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %体素。

临床关系

作为一项临床研究的一部分，在先前接受rfMRI的26名(女11名,男15名,年龄44 ± 14岁,种族资料未知)抑郁症患者的群体中，研究了这项工作得出的神经环路图与临床结果之间的关系。治疗包括每天3周的(5天周- 1 , M-F) 10 Hz TMS，使用基于头皮的启发式( 3光束法)靶向左侧DLPFC。每个个体记录临床应用刺激部位，并映射到蒙特利尔神经病学研究所坐标。临床应用的皮层坐标定义为临床应用TMS时最接近头皮位置的皮层坐标。

对每个个体的13-20分钟的rfMRI数据应用个体化方法学得出神经环路特异性的个体化最佳TMS靶点。该方法是针对情绪功能障碍网络实现的，而不是针对左侧DLPFC空间覆盖较差的认知网络。为了计算个性化坐标，我们使用了最近的种子图的方法和基于聚类的方法。种子图方法类似于从一个二值化的网络或ROI中计算时间序列，只是神经环路图中的每个体素都有一个加权值而不是二值，如图1所示。因此，每个个体的神经环路特异性时间序列由其4D rfMRI数据乘以z-scored脑图计算得到；时间序列由每一帧的和得到。根据之前的工作，左侧DLPFC被掩盖以避免潜在的偏移该区域的坐标目标。接下来，计算神经环路时间序列与DLPFC中每个体素之间的FC，以生成跨越DLPFC空间范围的个性化FC图。随后，应用基于聚类的方法确定"最佳" DLPFC靶位点。基于情感图和SGC - FC图的高度相似性，我们将最优的DLPFC靶位点确定为FC最负相关。在DLPFC体素中识别出与该神经环路连接最反相关的连续簇。将最大的此类团簇的重心定义为目标坐标。基于我们之前的工作，在前2.5%最负相关的DLPFC体素中圈定了簇。基于标准的体素邻域在阈上体素之间定义簇。

采用欧氏距离衡量临床应用和个性化目标之间的接近程度，并与首次治疗后3周Montgomery–Asberg抑郁量表评分改善的百分比进行相关性分析，见图5。为了确保临床结果与神经环路导出的个性化目标距离之间的关系是稳健的，并且不受参数调整的驱动，生成了一个聚类阈值。为此，除了聚类阈值在0.5 ~ 50 %之间变化外，个性化目标的识别方式与上述相同。这意味着在将DLPFC中的体素按照与情绪功能障碍网络的负相关性FC的顺序进行排序后，在聚类之前只保留了大部分负性体素的前0.5 ~ 50 %。较低的聚类阈值是计算个性化神经环路特定TMS目标的最佳选择，而较高的阈值会导致较大的聚类和非特异性目标坐标向DLPFC中心偏移。这一分析首先是为了确保在2.5%的聚类阈值下，上述主要分析中观察到的任何关系都不是无效的，其次是为了评估这种关系是否依赖于与人和神经环路高度特异性的目标坐标，或者它们是否可以被较高的聚类阈值下的较低的人和神经环路特异性的DLPFC目标所取代。

为了确定个性化坐标是否可以被更容易实现的靶点所取代，我们计算了临床应用的和两个潜在的组级靶点之间的接近关系。后者来源于情感网络种子图，即(1)将聚类方法应用于情感网络种子图得到的"最优"组目标和(2)最优个性化刺激坐标的空间组平均，每个空间组平均使用前面提到的2.5 %的先验聚类阈值计算。在确定最佳坐标或距离与治疗反应的关系时，没有考虑性别和年龄等协变量。

网络-网络空间相关性的显著性是根据零分布确定的，对于零数据分布的正态性没有任何假设和要求。对于距离与TMS临床结局的相关性，我们通过Kolomogorov-Smirnoff(KS)检验和Jarque-Bera (J-B)检验对数据分布进行正态性检验，确认参数检验是合适的，所有数据点均有标示。临床数据(KS检验: P = 0.57 ; J - B检验: P = 0.41)和距离数据(KS检验: P = 0.37 , J - B检验: P = 0.29)均呈正态分布。

如果您对脑功能，脑网络等数据分析感兴趣，可浏览思影科技课程及服务，感谢转发支持（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群）:

上海：
第三十六届磁共振脑网络数据处理班（上海，4.3-8）
第七届扩散磁共振成像提高班（上海，4.14-19）
第八十一届磁共振脑影像基础班（上海，5.6-11）
第二十八届脑影像机器学习班（上海，5.14-19）

第二十五届磁共振脑影像结构班（上海，5.23-28）
南京：
第八届影像组学班（南京，3.30-4.4）
第二十六届磁共振脑影像结构班（南京，4.10-15）
第十二届脑网络数据处理提高班（南京，4.22-27）

第三十二届扩散成像数据处理班(南京，5.9-14）
第八十二届磁共振脑影像基础班(南京，5.20-25）
第三十八届磁共振脑网络数据处理班（南京，6.7-12）
北京：
第二十四届磁共振脑影像结构班（北京，4.3-8）
第八十届磁共振脑影像基础班（北京，4.19-24）
第二十七届脑影像机器学习班（北京，5.5-10）

第十三届任务态功能磁共振数据处理班(北京，5.24-29）
重庆：
第三十一届扩散成像数据处理班(重庆，4.7-12）
第七十九届磁共振脑影像基础班(重庆，4.14-19）
第九届影像组学班（重庆，5.20-25）

数据处理业务介绍：

结论

UD中稳健的异常分布脑网络

与传统基于坐标的UD神经影像学研究没有一致的结论相反，我们的基于网络的分析框架显示(图1a)，以前研究的坐标描绘了在情绪和认知任务中与大脑功能异常(功能障碍)相关的稳健的分布式脑网络(图2)。

虽然情绪回路和认知回路之间存在显著的空间相关性，但相关系数较小(r = 0.1 , P < 0.00)，表明每个回路的皮层结构相对不同。表征UD情绪加工异常的神经环路主要：包括膝下扣带回(SGC ;布罗德曼区(BA) 25)、膝前前扣带回(pg ACC)、左侧背外侧前额叶(BA 9、46)、扣带回(BA 11 , 23)和额上回覆盖前SMA和BA ( 8、9、32 )。值得注意的是，左侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)发生了偏侧优势，尽管该网络的坐标没有整体偏侧优势。相反，UD中与认知加工异常相关的神经环路包括扣带回，背侧ACC (dACC)、脑岛、内侧前额叶皮质(BA10)、楔前叶、海马、穹窿和右侧DLPFC (图2)。

图2 代表UD中情绪和认知加工异常的脑网络。a，与情绪功能障碍相关的神经环路包括DLPFC、SGC和前扣带回等区域。b，与UD认知加工异常相关的神经环路包括DLPFC和从mPFC向后延伸的区域包括dACC、扣带回、楔前叶、脑岛和海马。一个以前在抑郁症中被发现存在过度连接的区域，称为背侧nexus，被认为是功能失调的认知回路。

与子网络的关系

接下来，我们试图分析导致情绪和认知回路神经异常的不同特征。为此，计算了这两个神经回路之间的重叠程度，以及在认知加工或负性和正性情绪过程中专门代表低/超激活的单独子回路，并显示为一个相关网络(图3)。该分析表明，情绪神经环路捕获了UD中正性和负性情绪加工的神经异常，但最突出地反映了UD在负性情绪加工中的过度激活，以及在负性和正性情绪加工中的低激活。它与重性抑郁障碍(MDD)在积极情绪或认知加工过程中的多动加工呈弱负相关。有趣的是，除了负性情绪和正性情绪中的高活性位点之间存在微弱的负相关外，负性情绪和正性情绪异常相关网络之间的空间相关性很小。认知网络捕获了UD认知加工过程中与高、低活动相关的异常，但与UD异常高、低活动相关的神经环路之间没有显著的空间关系。

图3 不同脑网络图之间的关系。

相关网络体现了在这些认知和情绪任务中，情绪和认知回路和子回路之间的关系，这些回路和子回路是由积极和消极情绪加工异常引起的。正的空间相关性用红色阴影中的连边表示，负相关性用蓝色阴影表示；增加关联强度表现为增加边的粗细程度。节点大小表示节点度(即不同神经环路之间显著相关的个数)。值得注意的是，UD中与情绪功能异常相关的神经环路与负性情绪的联系最为紧密，负性和正性情绪中与功能异常位点相关的神经环路联系较少。脑图像被单独阈值化。为了辅助表示，弱连边被省略( R < |0.2|)。

我们发现情绪神经环路在很大程度上再现了临床上有意义的抑郁神经环路模型，包括(1) SGC FC图谱（rho = 0.73 , P = 0.00），(2)病灶衍生的抑郁神经环路(rho = 0.47 , P = 0.00)，(3)汇聚型抑郁神经环路(rho = 0.47 , P = 0.00 ;图4 )。认知脑神经环路与SGC FC图谱(rho = 0.37 , P = 0.00)、病灶源性抑郁神经环路(rho = 0.06 , P = 0.00)和汇聚性抑郁神经环路(rho = 0.23 , P = 0.00)之间存在显著但较弱的相关性。

图4 与以往抑郁的网络模型的异同比较。

从目前的数据和基于连通性的框架中得到的脑图再现了从独立的数据集和方法中得到的抑郁回路。连边颜色和粗细程度都表示空间相似性，由皮尔森相关计算得到。捕获情绪神经环路功能障碍的脑网络与病灶衍生的抑郁网络、SGC FC图和汇聚性抑郁神经环路具有高度统计学显著的相关性。对于捕获认知回路功能障碍的脑网络，与其他网络的关联较弱，但仍然显著。

在相关性和统计分析之前，我们使用广泛的阈值范围对神经环路之间的关系进行了补充分析，其中每个图的前1.5、5、10、15、30、50、75或100 %的体素被保留。总的来说，研究结果表明，在更严格的阈值下，这些神经环路之间的相关系数较高，这表明在一个更有空间特异性的神经环路中，有更强的收敛性，并且阈值化的优势排除了相关性较低和弱相关的体素，这些体素似乎会产生噪音。

使用个性化TMS靶点测试临床有效性

在一个独立的抑郁症患者数据集中，我们研究了偶然接受刺激到与情绪功能障碍回路更紧密相关的左侧DLPFC靶点的个体是否具有更好的TMS临床结果(图5)。我们将这种分析限制在情绪功能障碍回路，因为认知功能障碍回路严重偏侧化到右侧DLPFC。该患者群体( n = 26)在接受TMS治疗前进行了磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，其临床结果和刺激坐标已知。我们用最近提出的计算方法，基于带有情感功能障碍神经环路的FC计算个性化目标坐标。

图5 TMS神经环路靶向性与临床反应的关系。

a，个性化神经环路特定TMS目标的计算。对于连续的z-scored神经环路图，计算了神经环路特定的时间序列。这种方法类似于从一个二值化的网络或ROI中计算时间序列，只不过神经环路图是连续加权而不是二值化的。每个体素由其对网络贡献的概率(或程度)加权，由其体素特定的分数表示，也使时间序列的计算受到正相关和负相关体素的影响。该方法还避免了任意的二值化阈值。该方法也类似于从连续加权的种子图中计算时间序列，只是目的不是提高信噪比，而是生成神经环路级的时间序列。接下来计算神经环路衍生的时间序列与DLPFC中每个体素之间的FC。最后，使用基于聚类的方法来识别神经环路特异性的个性化DLPFC靶点。

b ，假设与临床反应有关。我们预期临床应用的和个性化的神经环路特异性靶点之间更接近将导致治疗反应的改善。这是一个动画范例，但是DLPFC图谱(i)和(ii)源于样本中的个体，它们在距离-效果图上的相对位置被准确地表示出来。

关键的是，我们发现TMS的治疗结果取决于该神经环路在个体特异性基础上的靶向效果：神经环路衍生的个性化目标和临床应用坐标之间的更接近与更好的TMS临床结果(R = -0.41 , P = 0.018 ,图6a)相关。此外，这种与更好的临床结果的关系保持高度稳健性，并且不受参数调整的驱动。这在特征簇阈值曲线(图6b)中得到了说明，它表明在较低的簇阈值下，与较好的临床结果的关系保持高度的鲁棒性，这些阈值是计算个性化神经环路特异性TMS目标的最佳阈值，而在较高的阈值下恶化，导致更大的簇和非特异性目标坐标向DLPFC的中心偏移。

图6 神经环路特异性靶向的有效性预示着TMS临床成功。

a，对左侧DLPFC进行TMS治疗的26名抑郁症患者群体中，实际TMS靶点与神经环路特异性TMS靶点之间的距离越近，临床结果越好(R = -0.41 ; P = 0.02 ; Pearson相关性;单边先验假设下,距离越近,临床效果越好;聚类阈值2.5 %)。坐标优化的目标是UD中的异常情绪神经环路，而不是认知网络，认知网络在左侧DLPFC没有统计学意义的位点。每个数据点代表一个个体；阴影部分表示95 %置信区间；实线为趋势线。

b，该聚类阈值曲线表明该关系对识别个性化目标的低阈值而不是识别通用目标的高阈值具有高度的鲁棒性和特异性。这通过改变一个称为"聚类阈值"的关键参数来表示。这些值来自于先验假设下的单边皮尔逊相关性(未经校正)，即更接近与更好的临床结果相关。

此外，我们还研究了个体特异性的、基于神经环路的坐标是否可以被单个组水平的统一坐标所取代，这将更容易在临床上实施。然而，与我们之前的工作一致，我们也发现当个体特异性坐标被群体水平的统一坐标替代时，即(1)将聚类方法应用于情感网络种子图(R = 0.15 , P = 0.77)或(2)最优个性化刺激的空间组均值坐标(R = 0.12 , P = 0.72)，得到"最优"组目标。

讨论

目前的研究结果表明，在使用连接组学方法框架进行分析时，与UD中的情绪和认知加工异常有关的几十年的研究，在神经解剖空间焦点方面没有明显的一致性，揭示了高度不同的、生物学上可能的异常大脑回路。值得注意的是，使用该方法学框架得出的抑郁回路再现了来自一系列独立的临床数据集、治疗模式和方法的具有临床意义的抑郁网络。为了进一步证实我们的发现，我们在一个独立的神经影像学和临床数据集中展示了以前接受TMS治疗抑郁症的群体，治疗结果取决于与情绪功能障碍有关的神经环路在个人特异性的基础上的有效性。为此，我们采用最先进的方法，使"最佳"个性化脑刺激目标能够以毫米精度计算。总之，这些发现为抑郁症的表达和改善与神经环路水平功能障碍有关的观点提供了新的支持。该方法学框架有助于解决对UD中神经成像结果可重复性的担忧。

神经影像学领域的可重复性差引起了广泛关注，包括但不限于UD。在UD的情绪和认知任务背景下，旨在识别神经生物学异常的空间收敛的meta分析发现了发散或无效的发现，表明个别研究的先前结论要么是无效的，要么是不可推广的。我们的工作表明，当这些发现从神经网络而不是脑区的角度重新构建时，发现统计上高度鲁棒的大脑回路(图2)。这种分布式网络中的功能障碍可能导致症状或行为表现，这对旨在定位特定功能失调的神经解剖灶的meta分析提出了挑战。这代表了对该领域的重大贡献，因为以前的元分析未能在两个领域中发现可靠的UD异常。这种基于神经回路的框架克服了研究之间的异质性发现所带来的挑战，这些发现可能来自于先前所指出的一系列因素，包括使用新任务和研究设计的动机。这一观点强调了分布式脑回路在介导行为功能中的重要性。

从本工作中捕获UD中情感和认知神经功能障碍的环路，定量和定性地再现了具有临床意义的抑郁症网络(图4)。首先，与情绪功能障碍相关的脑回路与最近描述的病灶衍生的抑郁网络有显著关系。在后一项研究中，作者证明，尽管与抑郁症相关的病灶位置存在空间异质性，但这些位点对应到一个共同的脑连接环路。此外，本工作中导出的情绪功能障碍神经回路与SGC FC图显示出高度显著的关系，该图在治疗抑郁症方面显示出了强大的临床相关性。更具体地说，SGC功能连接图与TMS响应可靠相关，即TMS的治疗结果与刺激靶点与该神经环路的连接有关。我们的神经环路图也与最近提出的收敛型抑郁症环路非常相似，它捕获了与抑郁症相关的病变部位的连通性，以及TMS和DBS靶点的连通性和有效性(图4)。有趣的是，与认知功能障碍脑神经环路图相比，情绪障碍脑回路图与这些神经环路的联系要强得多。有一系列有趣的可能性可以解释这种更强的关系，尽管每个都是推测性的。

这里推导出的神经环路所包含的脑区让人想起了之前神经成像和组织学研究中所包含的脑区，值得再次强调的是，这些脑区并不能被预先设计用于识别空间收敛的元分析所捕获。情感障碍神经环路包括最突出的先天和SGC、DLPFC、脑岛和pre - SMA。SGC在抑郁症的负性情绪和治疗反应中频繁出现，是难治性抑郁症最常见的DBS靶点29。DLPFC的功能障碍被认为与负性情绪的自上而下调节受损有关。DLPFC内大部分区域的空间分布与DLPFC脑刺激靶点与SGC22的FC定义的抗抑郁反应相关的模式非常相似(图4)。内侧前额叶皮层 medial prefrontal cortex，mPFC )被认为参与情感状态的监测和调节，也提供了背外侧前额叶和皮层下区域之间的联系。pre-SMA与外侧前额叶皮质相连，但与运动皮层无关，与情绪评估和表达相关。脑岛同时参与情绪和认知加工，脑岛的功能和结构改变在抑郁症中经常被观察到，并且与疾病的严重程度和持续时间有关。这些区域共同提供了一个高度合理的神经环路，其中功能受损可能导致情绪功能障碍。与UD认知异常相关的神经环路主要包括海马、dACC、DLPFC、脑岛和扣带回，从BA10向后延伸至楔前叶和穹窿。这些区域同样为UD中受损的认知加工提供了一个高度可信的神经环路。有趣的是，在静息态功能磁共振成像( rfMRI )中，该神经环路包含一个背内侧PFC区域，以前称为背侧nexus34 (图2)，以描述其在抑郁症中跨认知、情感和默认模式网络的连通性增加。抑郁症中明显的跨网络的这个位点为选择背内侧前额叶皮层作为TMS的替代靶点提供了理论基础，并被证明是成功的。

这些涉及情绪和认知功能障碍回路的位点也共同捕获了Mayberg和同事在抑郁症神经生物学功能障碍早期网络模型中描述的那些位点，这些位点整合了与抑郁症情绪、认知和植物-躯体功能障碍相关的位点。令人好奇的是，认知功能障碍图谱的皮层下成分也为情绪加工的解剖学基础提供了与1937年提出的连边系统神经环路相匹配。连边系统神经环路在动物和人类患者中获得了广泛的解剖、病变和刺激研究的实验支持，该回路中的位点在抑郁症的早期治疗中被精神外科的病灶所靶向。这些神经环路的神经解剖学组成进一步得到了组织学研究的证实，这些研究涉及死后脑组织中这些脑区细胞水平的微观变化。

有趣的是，DLPFC中与认知和情绪回路联系最紧密的位点在空间上是互补的，且重叠较少(图2)。另一个兴趣点是情绪功能障碍网络中DLPFC的左侧优势化。有趣的是，在情绪功能障碍回路的组成坐标方面，没有偏向左侧大脑。尽管如此，这里观察到的左侧DLPFC偏侧化与Padmanabhan及其同事在基于病灶的抑郁症网络中独立观察到的结果相当。值得注意的是，传统上将TMS传递到左侧DLPFC是基于兴奋性刺激可以使该脑区的低活动正常化，尽管这种特定的操作方式自首次提出以来已经得到了越来越多的实验支持。奇怪的是，UD中与认知异常相关的神经环路对右侧DLPFC表现出强烈的偏侧化优势。

如前所述，UD中与认知和情绪功能障碍相关的神经环路显示出重叠很少的空间关系，表明它们是相对独立和有特异性的(图2)。这些回路是否可能是跨诊断的，并与其他精神疾病的情绪和认知功能障碍有关，这将是特别令人感兴趣的，因为以前的工作表明，精神疾病中经常存在共同的遗传和网络异常。这些回路之间的区别与情绪和认知症状在治疗后以不同的速度解决的结果一致，残留的认知功能障碍在缓解期很常见。同样值得注意的是，介导负性和正性情绪(图3)的回路之间的关系非常少。这些回路之间的明显区别为最近的一项研究结论提供了潜在的实验支持，即抑郁症患者可能需要根据他们的个人症状特征对与减少积极或过度负性情绪有关的不同回路进行不同的调整。

虽然一些分析已经暗示了一个单一的整体抑郁网络，但这些发现应该根据研究目的和现有临床和神经影像学数据来解释。例如，使用基于ICA的网络定义方法，一项研究得出结论，任何精神疾病都不能由单一的异常脑网络来定义，也没有任何功能失调的脑网络是特定精神疾病所特有的。另有研究提出存在介导烦躁、快感缺失、反刍和认知症状的单独神经环路，或存在介导烦躁和焦虑症状的单独神经环路。总之，本研究为探索UD中靶向结构域和神经环路特异性异常的治疗效果提供了新的证据基础。

我们的最终分析表明，在一个独立的数据集中，由先前接受TMS治疗的抑郁症患者组成的群体中，治疗结果取决于情绪回路的有效程度(图6)。由于认知功能障碍回路向右侧DLPFC强烈偏侧化，因此对情绪功能障碍回路进行分析。为此，我们采用最先进的方法，使最优的个性化脑刺激目标能够以毫米精度计算。我们将情绪功能障碍回路作为一个加权种子应用于个体的静息态MRI数据的每张图像，首先计算该神经环路的时间序列，然后计算其在DLPFC的空间范围内的连通性。然后，我们能够确定用于靶向该神经环路的个体特异性最佳DLPFC刺激位点。该分析证明偶然接受TMS的个体更接近他们的最佳目标，有显著的更好的治疗反应。这一分析提供了证据，表明抑郁症状的改善与如何成功地从本工作中获得的功能失调的情绪网络相关，提供了一个独立的临床有效性证明。值得注意的是，这些发现并不旨在将神经环路取代SGC FC环路用于个性化TMS靶位点的计算。目前的关系，虽然统计显著(R = -0.41)但比我们以前观察到的使用SGC FC环路(R = -0.6)识别的个性化目标的关系要弱。相反，目前的发现被解释为证明了该神经环路成功靶向的程度与临床抑郁症结果之间的真正临床关系，而SGC FC环路仍然是前瞻性临床靶向的最佳选择。有趣的是，目前的目标更多地与最近提出的与焦虑症状相关的后验目标一致，而我们正在进行的研究表明，对于每个个体来说，可能不存在一个单一的最佳DLPFC目标。与我们先前的工作一致，这些数据也表明这种关系只在计算基于个体特定神经环路的坐标时成立，而当用群体水平的坐标代替时没有显著的关系。

值得注意的是，这种利用神经环路衍生靶点的关系提供了新的和独立的依据，即TMS的结果是通过靶向功能失调的大脑神经环路而不是个别脑区来介导的。这可能表明，虽然SGC种子图方法之前主要是为了提高SGC区域的信噪比，但也可能更广泛的网络实际上是合适的目标。

本工作存在一些潜在的局限性。首先，这里所包含的坐标仅来自使用全脑的研究，而不是基于感兴趣区域(region of interest，ROI)的分析。这种方法遵循得到最佳效果的原则，旨在避免选择性和可能有偏差的分析，从而夸大特定脑区及其连接的作用。

其次，当目标是揭示导致患者群体中异常行为的神经环路时，使用规范的连接组数据可能存在一些不足。然而，脑连接组项目(HCP)提供了一个大的、开放的、非常高质量的数据源，对于UD来说，目前还不存在这样的数据源。在此背景下使用规范性数据的先例有很多，并且先前的工作表明使用规范性或患者神经影像学数据对这一过程的影响相对较小。此外，本工作的目的不是确定FC强度的变化，而是描述UD中出现功能失调的相互关联的脑区或神经环路。我们在一个病人样本中验证了关键发现，并进一步证明了与独立工作和临床中患者的抑郁神经回路密切相关。

第三，与静息态相比，任务态下的脑连接可能存在差异。因此，静息态数据只提供组成坐标所属神经环路的最佳估计。幸运的是，先前的工作表明，任务衍生的共激活网络与静息态网络惊人地相似，虽然FC的变化可能发生在任务执行过程中，但它们相对较小。因此，用术语"内在连接网络" 来表示静息态功能连接可以表征存在于许多(或全部)脑状态之间的"内在"功能网络结构，类似于结构连接。

第四，对于脑网络由什么构成，可以有不同的观点。基于本工作中发现的多种结论，我们认为目前的发现可能代表了与UD中情绪和认知功能障碍有关的多突触的神经环路。这在一定程度上是因为这些回路涵盖三个独立衍生的抑郁回路，它们与临床严重程度(基于病变)和治疗反应(TMS、DBS)有关(图4)。此外，在独立的患者数据中进行的回顾性分析显示，TMS后抑郁的缓解与情绪功能障碍回路的成功靶向和个人特异性显著相关(图6)。这些发现的解释与以前的工作一致，证明可以根据大脑激活或静息状态FC来描述可比较的多突触的脑网络，并且与使用相关方法的文献一致。

总之，本文目前的研究结果提供了全面的依据，使以前看来非一致性的神经影像学发现可以从连接组学角度重新解释，以揭示抑郁症中生物学上合理和临床上有意义的功能失调的大脑神经回路。这些网络从一系列独立的临床数据集、治疗模式和方法学中概括了独立衍生的抑郁症神经环路模型，并在独立数据集中显示出与抑郁症治疗结果的稳健关系。这些发现共同支持了抑郁的表达和改善与分布式神经环路水平的功能障碍有关的观点。这项工作还提供了一个新的方法学框架，可能有助于解决UD和更广泛的神经成像结果的可重复性问题。

如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技的支持，感谢！